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5月中旬，美國FDA新任局長Scott Gottlieb博士在履新講話中，將阿片類藥物濫用成癮視為其國內最嚴峻、最迫切的公共衛生挑戰，並用“危機”、“疫情”、“悲劇”等字眼來形容這個挑戰。他認為目前自己的首要任務之一，就是施行強有力的措施，以減少新發生的成癮病例。
嗎啡在很長時間內都是鎮痛藥的金標準，它主要通過作用於μ-阿片受體，抑制痛覺神經傳導通路，發揮強大的鎮痛作用，然而藥物使用不當所帶來的負面效應卻也讓醫患飽受其苦。高收入國傢消耗瞭全球超過90%的嗎啡，美國、加拿大、英國、澳大利亞分列前四位；在美國超過2百萬人因為嗎啡等阿片類藥物濫用成癮，與之相關的死亡病例每年超過1.8萬。面對如此駭人的數字，對中美兩國鎮痛藥物市場有深入瞭解的疼痛藥理學傢王永祥教授，不由得談起中國疼痛治療的自信：作為人口第一大國，中國不少二甲以上醫院都設有疼痛專科，但從未在醫療領域出現過大規模阿片類藥物濫用的局面。
早年畢業於安徽醫科大學之後，王教授赴加拿大不列顛哥倫比亞大學獲得藥理學博士學位，並在斯坦福大學從事博士後研究。之後他在美國Elan Pharmaceuticals公司工作，主持首創類鎮痛新藥齊考諾肽（Ziconotide，商標名稱Prialt）的藥理研究（目前已經在美國和歐盟上市）。回國後王教授於2003年在上海交大藥學院建立King’s Lab實驗室，其主持的神經源性慢性疼痛靶點研究獲得國傢新藥創制項目和多個國傢自然科學基金項目資助，並於2011年獲得藥明康德生命化學研究獎。
毒素化用為靈藥 良方濫用為毒藥
藥明康德：您曾經在北美留學，並在美國藥企參與鎮痛新藥的研發。在與疼痛藥理學這個相對小眾的研究領域結緣的過程中，有哪些重要的研究成果和難忘的經歷？
王永祥教授：我是1977年中國恢復高考之後的第一屆大學生。在安徽醫科大學我有幸師從著名藥理學傢徐叔雲教授。徐教授提出的“炎癥與免疫不可分割”的觀點，以及他主持編寫的《臨床藥理》、《藥理實驗方法學》，都為中國抗炎免疫藥理學奠定瞭基礎；他還創辦瞭《中國藥理學通報》，其影響因子在國內藥學類期刊中至今仍然名列前茅。在本科階段聆聽徐教授的講座之後，讓我熱血沸騰，報考瞭他的研究生，從事白芍鎮痛藥理的研究。
▲軟體動物芋螺，可以通過毒牙噴射致命的芋螺毒素
到北美之後我繼續在藥理學領域深造，在進入美國Elan Pharmaceuticals之後主持Ziconotide的藥理研究。該藥物為蛛網膜下腔給藥，通過阻斷N-type特異性電壓依賴式鈣離子通道（neuronal-type voltage-dependent calcium channel）治療頑固性疼痛。它最初的先導化合物來自於芋螺毒素，海洋生物芋螺的毒牙可以噴射出劇毒液體，使魚類和人類迅速麻痹致死。與其他天然肽類毒素相比，種類繁多的芋螺毒素相對分子質量小、結構穩定、活性高、選擇性高，它們能特異性地作用於乙酰膽堿受體及其他神經遞質的各種受體亞型，以及鈣、鈉、鉀等多種離子通道，經過巧妙的選擇和修飾，其超強的麻醉神經效力可以被用於治療慢性疼痛、癲癇等。
從此之後我主要的科研領域就開始關註疼痛生物學和疼痛藥理學。疼痛的感覺與生俱來，是人體除瞭心跳、脈搏、呼吸、血壓之外的第五大生命基本體征。不論是傷害性疼痛，還是病理性疼痛，不僅是一種不愉快的感覺體驗，更是伴有實質或潛在組織損傷的生理體驗。存在於機體所有組織的外周痛覺神經纖維和末梢，會將疼痛變為電信號，傳導至脊髓背角，並釋放疼痛遞質，從而引發一系列軀體和精神癥狀。有學者甚至認為“在人類的歷史長河中，疼痛始終伴隨著歲月，有時比死亡更令人恐怖，是人類最恐怖最難忍受的痛苦之一”。我非常希望通過鎮痛新藥物靶點、新信號通路和轉化疼痛學研究，為病人解除疼痛做出努力和貢獻。
藥明康德：對於美國等西方國傢阿片類藥物濫用的現象，您覺得有哪些具體原因和表現？
王永祥教授：將罌粟植物中提取的鴉片入藥治療痢疾、咳嗽等疾病，已經有數千年的歷史，但直至近代人類才瞭解其致癮風險。鴉片中含量最高的生物堿嗎啡被成功提取之後，其更為嚴重的致癮風險並沒有在第一時間被知悉，不僅作為鎮痛藥物使用，甚至一度被當作鴉片上癮者戒毒的替代品。而今人類已經清楚非法吸毒的危害，然而醫用麻醉品的使用標準，在某些適應癥領域依然存在模糊地帶。
▲罌粟花、生鴉片割取及熟鴉片
世界衛生組織規定的癌癥鎮痛療法中允許使用以嗎啡為代表的阿片類藥物，三階梯治療原則分別以非阿片類藥物、弱阿片類藥物、強阿片類藥物為主。然而在上世紀80-90年代美國不少教科書和文獻表示，普通的慢性疼痛也可以使用阿片類藥物，且不會增加成癮比例。於是在適應癥范圍有爭議的情況下，阿片類藥物仍然被大量應用於腰背疼痛、糖尿病並發癥疼痛以及神經病理疼痛病人的治療。
經過幾十年的積累，藥物濫用造成瞭嚴重的後果。美國前任衛生部長Sylvia Mathews Burwell在卸任前，也曾經撰文表示阿片類藥物成癮已經泛濫成災，2016年美國藥物濫用致死人數甚至超過全國車禍死亡人數；其中西弗吉尼亞州藥物濫用致死人數已經連續6年居全國之首，所以目前國傢和地方都開始執行針對龐大上癮人群的脫癮治療項目。
與美國相比，歐洲國傢整體的藥物濫用情況也不容樂觀。雖然歐洲不少國傢的醫保聯網程度較高，在一定程度上遏制瞭不同醫保體系單獨開具處方藥而導致藥物濫用。但互聯網藥物的銷售管控不足仍然使不少地區藥物濫用情況日漸加劇，不同的國傢或城市分別成為醫用大麻、安非他命和阿片類藥物濫用的重災區。
▲地佐辛分子結構（圖片來源：維基百科）
中國式鎮痛：超省錢金標準之外另辟蹊徑
藥明康德：與美國等西方國傢鎮痛藥物過量使用導致成癮甚至死亡的情況相比，中國的鎮痛藥物使用和整體格局有哪些不同的特點？
王永祥教授：中國銷售額最大的阿片類鎮痛藥地佐辛於2009年上市，其鎮痛活性高，但是呼吸抑制、鎮痛耐受和成癮等不良反應卻明顯少於嗎啡。目前地佐辛占據中國阿片類鎮痛藥物44%市場 (2016年），而嗎啡僅占2%，這顯然是中國很少出現阿片類藥物濫用成癮的一個重要因素。
該藥物雖為首仿藥，但其原研藥於1990年上市後鎮痛機制研究一直存在爭議。以前人們認為地佐辛為阿片受體混合激動-拮抗劑，即通過對μ-阿片受體的激動/拮抗作用以及與κ-阿片受體/δ-阿片受體的相互作用介導其鎮痛活性，並由此解釋其具有較低的鎮痛耐受性和成癮性。
今年2月我的團隊和上海兒童醫學中心張馬忠教授合作，在Nature子刊《Scientific Reports》撰文，首次闡明地佐辛鎮痛作用完全由MOR-NRI介導而不涉及其他藥理學機制：即通過激動脊髓μ-阿片受體（占60%）和抑制去甲腎上腺素重攝取（占40%），不包括激動脊髓κ-阿片受體或δ-阿片受體及抑制5-羥色胺重攝取；其中抑制脊髓去甲腎上腺素重攝取，被證明與地佐辛產生較少的鎮痛耐受作用有關。這個研究為地佐辛的重新分類和研發新型MOR-NRI藥物提供瞭分子生物學基礎。
▲王永祥教授
藥明康德：除瞭地佐辛藥理機制的研究， 您的團隊還首次發現瞭GLP-1受體激動劑的獨特鎮痛作用。GLP-1受體激動劑在2型糖尿病患者有很好的療效，您是如何從降糖藥物中另辟蹊徑發現其鎮痛效果的呢？
王永祥教授：的確， GLP-1（glucagon-like peptide 1，胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑被許多2型糖尿病患者廣泛采用。我們正是在研究GLP-1類似物人工合成品艾塞那肽註射液時，偶然發現瞭GLP-1受體的強大鎮痛效果。我讓學生首先對大鼠註射福爾馬林產生疼痛，之後再對大鼠脊髓鞘內註射GLP-1受體激動劑，對福爾馬林持續性疼痛抑制率約為80%，這一結果之後在大鼠骨癌疼痛模型實驗中也得到驗證，在神經源性疼痛和糖尿病疼痛中最大抑制率更是達到90%。
▲GLP-1發揮的生理功能（圖片來源：Medscape)
這一結果讓人振奮。GLP-1受體理論上廣泛存在於胰島、大腦、肺、腸胃等組織，但這是學術界首次揭示脊髓背角存在GLP-1受體/β-內啡肽鎮痛通路，我們的實驗結果發表在《神經科學雜志》(Journal of Neuroscience)等。該通路的鎮痛原理，正是通過GLP-1受體使用肽類激動劑，促使身體釋放一種內源性阿片肽——β-內啡肽（β-endorphin），而且該通路不會引起成癮反應和藥物耐受的問題。
隨著我們對大量鎮痛中草藥的活性物質進行化學和藥理分析，我們發現許多中草藥正是通過GLP-1受體、烏頭堿受體等鎮痛靶點，釋放內源性阿片肽實現止痛的功效。中國幾千年來廣泛使用天然中草藥進行鎮痛治療，無疑也對減少成癮藥物濫用也起到瞭非常關鍵的作用。
藥明康德：請您介紹一下具有代表性的鎮痛中草藥。這些藥物中的活性物質，在人體內通過怎樣的信號通路發揮其鎮痛功效？
王永祥教授：藏藥獨一味，傳說是唐朝文成公主入藏時命名，以“獨一、單味、好”彰顯這種草本植物具備的獨特外傷治療效果。該藥物正是通過GLP-1受體刺激人體產生內啡肽，對緩解神經病理性疼痛和癌癥疼痛都有很好的效果，且毒副作用較小。激動GLP-1受體的中草藥還包括梔子、山茱萸和地黃；它們內部都和獨一味一樣，含有環烯醚萜苷類化合物。
▲藏藥獨一味
另外，毛茛科烏頭屬植物衍生出的多味中藥，包括烏頭、附子、雪上一枝蒿、草烏等，雖然單味生藥服用具有不同程度的毒性，但是通過合理炮制、配伍後仍然可入藥，在臨床廣泛用於治療類風濕性關節炎疼痛、神經病理性疼痛、腰腿痛、炎性疼痛和癌性疼痛。烏頭科植物的主要藥理活性成分為二萜生物堿（可分為170多種），過去學術界認為該類生物堿與神經元上電壓依賴型鈉離子通道相互作用有關，且與其毒性作用不可分離。
但是我的團隊通過采用疼痛動物模型、化學生物學、基因沉默和免疫熒光染色等技術證明，首次闡明烏頭科植物活性生物堿鎮痛機制，通過激動脊髓背角小膠質細胞膜Gs-蛋白偶聯受體——烏頭堿受體，釋放另一種內源性阿片肽——強啡肽（dynorphin A）；強啡肽作用於膠質細胞-神經元突觸後神經元上κ-阿片受體產生鎮痛效應，與鈉離子通道的相互作用無關。實驗結果發表在多傢國際疼痛學雜志上。
▲烏頭屬植物，下左為中藥附子，下右為中藥雪上一枝蒿
祛除病痛的使命：讓生命更愉快 更有尊嚴
藥明康德：低成癮性藥物占據瞭中國整體鎮痛市場的較大份額，所以我們沒有出現阿片類藥物濫用的局面。從另一方而言，中國的疼痛生物學、疼痛藥理學研究又有哪些獨特的發展空間？
王永祥教授：近代中國經歷瞭兩次鴉片戰爭前後近150年毒品肆虐的苦難歷史，以及解放初期轟轟烈烈的黃賭毒掃除行動；即使當代吸毒現象有所回升，但是總體社會影響力不能與西方相提並論。因此不論是普通病人及傢屬，還是臨床醫生，對於嗎啡等阿片類鎮痛藥物的成癮風險具有非常清醒的警覺意識，這在某種程度杜絕瞭阿片類藥物過度濫用的可能性。
但是從另一方面來說，過度的警覺如果上升為抵觸，也不利於合理使用鎮痛藥物。美國目前鎮痛藥物品種占所有藥物6%，中國的比例隻有1%，所以中國疼痛治療還有很大的成長進步空間。不過可喜的是，近20年來中國對疼痛的關註得到瞭很大提高，現在已經出現瞭新式的無痛胃鏡腸鏡體檢、無痛人流等檢測和手術方法，ICU病房和癌癥病人也開始系統使用鎮痛藥物。
除此之外，不少國內二甲以上醫院還設有疼痛專科，這在西方國傢並不常見。疼痛專科不僅針對急性組織損傷導致的外周敏感化傷害性疼痛、長周期定位不明確的神經病理性疼痛，同時還開始關註包括癌痛、腰背神特價經根病疼痛、腕管綜合征在內的混合型疼痛，以及慢性疼痛的預防性治療以控制神經可塑性發生和發展。所以總體來說，中國走出瞭一條獨特、進步的鎮痛道路。
▲圖片來源：維基百科
藥明康德：對於鎮痛藥物研究的整體研發格局和方向，您有哪些具體的展望？
王永祥教授：臨床醫學奠基人Thomas Sydenham被譽為醫學界的莎士比亞，他在17世紀曾針對鴉片的鎮痛和麻醉作用感嘆：“上帝充滿欣悅地慷慨賜予人類無數治病祛痛的療法，其中鴉片的廣譜抗病療效獨占鰲頭。” 但是Thomas Sydenham並沒有料到如果阿片類藥物過度濫用，也會導致普通病患藥物成癮失控帶來的巨大風險。
所幸造物主孕育瞭罌粟等植物的同時，也讓人類的機體內進化出瞭多種內源性阿片肽，通過這些內源性阿片肽可以激動相關的阿片受體，從而產生強大鎮痛作用且不導致患者成癮。通過藥物釋放內源性阿片肽是將來鎮痛藥物研發的方向之一。
μ-阿片受體仍是鎮痛最強的靶點，但如何避免或消除μ-阿片受體的不良反應包括成癮性，是100年來疼痛治療研究的聖杯。其中MOR-NRI雙靶點阿片類鎮痛藥地佐辛和他噴他多在這方面取得瞭實質性進步，為研發低成癮性雙靶點阿片類鎮痛藥提供瞭有益的借鑒。
對於普通的健康人群而言，疼痛可能隻是暫時性的神經反射；但對於患有慢性疾病甚至是不治之癥的患者，難忍的疼痛就像選在頭頂的達摩克利斯之劍，他們渴望的並非簡單地延長生命，而是提高他們的生命質量，在生命的最後階段活得更有尊嚴。
10%以上的惡性腫瘤都會引發病人身體的極端疼痛，比如胰腺癌、肝癌、骨癌轉移；而從更廣泛的層面來看，絕大多數瀕危病人在生命的最後階段都會經歷可怕的疼痛，於是人類對於死亡的禁忌與恐懼，仍然在影響著我們對於生命意義的全面理解。如果我們可以開發出新型鎮痛藥來滿足病人的未竟醫療需求，不僅能緩解病人的痛苦，更可以促使我們對生老病死的理解更加從容、淡定。
來源：學術經緯（藥明康德微信公眾號） 2017.06.14
原文：中國式鎮痛，大寫的自信——視頻專訪上海交大疼痛藥理學傢王永祥教授
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